美国华盛顿特区乔治敦大学医学中心分子与人类遗传研究所 谭端军 ＬｅｅＪｕｎ Ｃ Ｗｏｎｇ
中国人民解放军总医院老年心血管病研究所 刘玲玲
线粒体是除成熟红细胞以外的所有真核细胞都拥有的一个重要而独立的细胞器，其主要功能是通过氧化磷酸化为细胞提供ＡＴＰ及其它贮能化合物。１９６３年，Ｎａｓｓ等发现线粒体含有自己的ＤＮＡ，即ｍｔＤＮＡ。１９８１年，Ａｎｄｅｒｓｏｎ等测定了人类ｍｔＤＮＡ的全长核苷酸序列（剑桥序列）。１９８８年，Ｗａｌｌａｃｅ等首次在一个Ｌｅｂｅｒ遗传性视神经病（ＬＨＯＮ）家族发现ｍｔＤＮＡ复合物Ｉ编码区的一个点突变，开创了研究ｍｔＤＮＡ与人类疾病的新领域。目前已经发现了ｍｔＤＮＡ中１１８种与人类３０多种疾病相关的基因突变 ，这些突变累及大脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织。由于这类疾病的基因型与表现型之间的关系较为复杂，涉及的疾病种类较多、临床表现多样，因此目前对其分类、诊断和治疗均缺乏统一的认识和有效的方法。本文就线粒体病的流行病学、临床特征和诊断等方面作一简要综述。
线粒体基因的遗传特性
人ｍｔＤＮＡ是除核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）外唯一存在于细胞内的遗传物质，由１６５６９个碱基组成，呈双链超螺旋闭合环状分子，共含有３７个编码基因，分别编码２个ｒＲＮＡ、２２个ｔＲＮＡ和呼吸链中１３个多肽的基因亚单位。各基因之间无内含子，呈紧密排列。
ｍｔＤＮＡ与ｎＤＮＡ的主要不同之处包括以下四个方面：①非孟德尔的母系遗传：ｍｔＤＮＡ为母系遗传，发生在生殖细胞系中的突变能通过女儿传递给子代，引起母系家族性疾病，而在发育过程中体细胞发生的突变则会引起散发性疾病和与年龄相关的氧化磷酸化 （ＯＸＰＨＯＳ）活性降低。②异质性与阈值效应：线粒体几乎存在于人体的所有细胞中，且每个细胞中含有成百上千个线粒体，有害的突变基因常常仅影响部分ｍｔＤＮＡ，这就使细胞、组织中同时存在野生型ＤＮＡ和突变型ＤＮＡ，这种野生型ＤＮＡ和突变型ＤＮＡ同时存在的现象称为异质性。当ｍｔＤＮＡ突变数目达到某一数量时，可引起某组织或器官的功能异常而出现临床症状，这就是阈值效应。阈值的高低与该组织器官对线粒体产生的ＡＴＰ的依赖程度而定。对有氧代谢依赖程度高的组织其ｍｔＤＮＡ突变的病理阈值低于依赖于无氧糖代谢的组织。③半自主复制与协同作用：ｍｔＤＮＡ虽有自我复制、转录和编码功能，但该过程还需要数十种ｎＤＮＡ编码的酶参加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶与蛋白质合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表达同时也受ｎＤＮＡ的制约，两者具有协同作用。④线粒体编码基因排列紧凑、无间隔区且部分区域存在重叠，因此，任何突变都会累及到基因组中的重要功能区域。同时，ｍｔＤＮＡ缺乏有效的ＤＮＡ修复系统及组蛋白的保护，加之ｍｔＤＮＡ位于线粒体的内膜，很容易受自由基侵害而发生突变，因此其突变频率约为ｎＤＮＡ的１０～２０倍，此外ｍｔＤＮＡ对突变的固定也比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且体细胞ｍｔＤＮＡ新生突变会随着年龄的上升而逐渐积累。
线粒体病的基本定义与流行病学
线粒体病是指由于线粒体呼吸链功能不良所导致的临床表现多样化的一组疾病。人类线粒体的发育约需要１０００个基因（包括ｍｔＤＮＡ编码的３７个），线粒体内膜呼吸链的６３个亚基仅有１３个（２０％）由ｍｔＤＮＡ编码，其余８０％由核基因编码，因此，线粒体病既可由线粒体基因也可由核基因突变所致。目前国内外对线粒体病的诊断缺乏统一的标准，在不同的研究中其发生率具有较大的差异，可靠数据显示，按保守的估计所有的线粒体相关疾病的发生率约１１．５／１０万（几乎每８５００人中有１例）。
线粒体病的临床特征与分类
线粒体病可由核基因缺陷或线粒体基因缺陷造成，因此这类疾病可有多种遗传模式，如母系遗传、孟德尔遗传，或者两者均有。首先，线粒体病表型多样且可相互重叠。同样的ｍｔＤＮＡ突变可以产生不同的表现型，不同的ｍｔＤＮＡ突变可以产生相似的表现型。第二，除少数线粒体病仅影响单一器官外，绝大多数可影响多器官系统。线粒体呼吸链 | 
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发表于 2004-12-4 23:04:00
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