瘢痕防治讲座(二)

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瘢痕防治讲座(二)

11, 瘢痕研究的新进展

11.1 细胞凋亡与瘢痕增生

细胞凋亡(apoptosis)与细胞坏死(necrosis) 不同，是机体为维持体内环境稳定，由基因控制的细胞自主的、有序的死亡，是在没有外在因素作用下的自然死亡，又?quot;程序性细胞死亡"(programmed cell death, PCD)。其特征是：单个细胞发生；表现为胞体缩小、胞浆固缩，染色质密集于核边呈斑块状；胞膜鼓泡，细胞分解呈小块、外包以胞膜形成典型的凋谢亡小体；在凝胶电泳上出现"云梯带"；在流式细胞仪上出现特殊的凋亡峰等。细胞凋亡在维持机体内在平衡方面起非常重要的作用。如恶性肿瘤的发生就与细胞程序性死亡机制的障碍密切相关。而FB正常PCD机制障碍，是导致成纤维细胞(FB)增殖、分泌过多的胶原和细胞外基质，成为病理性瘢痕发生的重要机制。

Ishihara发现神经酰胺（ceramide)可诱导真皮FB发生PCD。用40mM 神经酰胺制剂对 KFB作用12小时后，KFB的存活细胞数为66.8%,而正常FB只有9.6% 存活。提示KFB有对抗神经酰胺的促凋亡效应。用western blotting 杂交检测发现，KFB中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体过度表达，而正常FB中为阴性。加入外源性IGF-1 可增强KFB抗神经酰胺诱导凋亡的作用。本研究提示：在KFB中，由于IGF-1受体的高表达，产生了抗PCD效应，使FB增殖，导致K的发生。Ladin 检测 20个 K的石蜡标本，查明KFB中突变型P53表达为18/20、Bcl-2 表达为19/20， 6例KFB培养，其中P53、Bcl-2表型可持续到第10代，新生儿及成人的FB则为阴性。提示：突变型P53、Bcl-2 在 K生长区、多细胞区表达，由于抑制凋谢亡，导致K的增生。

我科夏炜在人HS标本、和兔耳增生性瘢痕模型上，观察了在瘢痕增生与凋亡过程。证明FB的凋亡是促成瘢痕成熟和消退的内在机制。 在我们建立的兔耳增生性瘢痕模型上，观察了FB凋亡的动态变化。发现：兔耳增生块增生的程度、凋亡峰发生的早晚及峰值相关，凋亡峰出现越早、峰值越高，形成的HS块越不明显；反之，凋亡峰出现越迟、峰值越低，HS块越明显，瘢痕持续时间越久。在此模型上，用TGF-β1进行干扰后，FB凋亡受阻，增生块明显增厚；用IFN-γ后，增生块内迅速出现大量FB凋亡，增生块生长明显受抑。证明， TGF-β1、IFN-γ在发挥促进或抑制瘢痕增生效应时，FB凋亡的机制扮演了重要角色。

11.2 细胞信号传导系统与瘢痕增生

细胞信号传导（cell signal transduction) 是指：当细胞感受剌激后，以特定方式通过细胞膜，引起细胞内信号分子的联级，诱导酶活性与构象的改变，激发磷酸化或去磷酸化过程，活化转录因子，导致基因的表达，产生生物学效应，进而影响细胞的增殖、分化、凋亡、黏附及物质合成功能等这一系列的生物活性的过程 。

Chin 对 3个K和3个正常皮肤标本的FB进行研究，发现KFB者其酪氨酸磷酸化活性高，并且查明在K中有EGFR（表皮生长因子受体）、DDR1(盘状结构阈受体1）、Shc的高表达。酪氨酸激酶受体在控制细胞生长、分化、代谢和细胞迁移中起重要作用，是信号传导中的关键成份。配体与受体结合后，引起酪氨酸激酶磷酸化，激活下游信号分子。在酪氨酸磷酸化水平升高的KFB中发现的表皮生长因子受体（EGFR）可在多种细胞表达，是细胞表面的170KDa 糖蛋白，是由EGF配体激活后有活性的酪氨酸激酶。EGF是丝裂源，它可促进胶原、羟脯氨酰和透明质酸的产生。如果EGF表达及磷酸化信号出现紊乱，会导致细胞外胶原与糖氨多糖堆积。因此认为，瘢痕疙瘩中EGFR的高表达与磷酸化的加强，是引起瘢痕疙瘩增生的因素之一。DDRI是一种新的胶原受体，所有类型的胶原都可致DDR1酪氨酸磷酸化水平升高，通过调节胶原-成纤维细胞信号系统而影响瘢痕疙瘩的发展。Shc是受体酪氨酸激酶的直接底物，其功能是将活性受体与下游信号系统联接起来，激活下游分子，促进瘢痕疙瘩中胶原沉积。

结论：在瘢痕疙瘩中，EGFR、DDR1、Shc的高表达，磷酸化的水平升高是引起其增生的内在机制。

我科张选奋等用32P掺入底物法测定PKA（蛋白激酶A）活性；利用3H-脯氨酸掺入法和放射免疫法，测定HSFB和正常FB在TGF

听雨楼

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