骨移植、骨库与骨生物材料?

汪洋

骨移植是将一部位之骨组织离体后移植于人体内另一骨骼有缺损或需要加强或固定处的一种手段，是组织移植中最常用的方法之一，骨组织的保存也要比皮肤、筋膜、肌腱、血管以及其它移植组织容易的多。这是因为被移植的骨组织不完全取决于它成活的细胞，而是需经过受区缓慢的爬行替代过程，代之以新的有生命的骨组织，由于所产生的免疫排斥反应低，是最先移植成功的组织。?

1668年荷兰人Job van Meekeren报道了一例骨移植术：将狗的颅骨移植到伤员的颅骨缺损处，因为这种治疗方法不符合基督教教义，后来伤员要求取出移植物。17世纪以后科学家们对骨形态生理和骨移植机理进行了研究，1674年荷兰科学家Leeuwenhoek利用发明的显微镜对骨组织进行了最初的观察，1684年Heyde对蛙的骨折愈合过程进行了研究，认为骨痂是由骨折端血凝块钙化而成的。1739年Duhamel将银丝植于骨膜下，数月后银丝被骨包埋，他认为这是由于骨膜成骨所造成的。1836年Heine通过切除肋骨，但保留肋骨骨膜，发现肋骨可重新长出，证实骨膜具有成骨能力。1842年Fluorens进一步证实骨膜的成骨作用，并认为骨膜细胞在骨缺损修复过程中起重要作用。法国科学家Ollier自1858年首先开始对骨移植机理进行研究，1867年Ollier报道了他的研究成果，他发现骨膜及骨在游离状态下可以短期存活，低温保存有利于其存活，在适当的环境下骨膜、哈佛管内皮细胞和骨内膜细胞均参与成骨。1893年Barth认为新鲜骨移植物的细胞均要坏死，移植骨未经吸收就被宿主来源的新骨所替代，并将这一过程称为“爬行替代”。1907年Axhausen认为移植骨除骨膜细胞外其它细胞成分均坏死，移植骨的修复依赖于宿主骨膜、骨内膜、骨髓及周围结缔组织的侵入，侵入移植骨的间充质细胞先转变为破骨细胞，吸收旧骨，而后转变为成骨细胞，产生新骨，他引用了’爬行替代” 这一述语。以上科学研究为骨移植的临床应用奠定了基础。1820年Walther将开颅取下的骨片植回颅骨缺损处，开创了首例游离自体骨移植术。1880年Macewen将同种异体胫骨移植至4岁男孩感染性肱骨缺损处，最终获得满意疗效，这是医学史上的第一例同种异体骨移植。1907年Lexer首先施行了同种异体关节移植。至1925年Lexer共施行同种异体全膝关节移植２３例，半膝关节移植11例，成功率达50%。本世纪初骨移植迅速地在临床推广，Bnamam、Tietze、Muller、Tomita、Lexer和Albee等先驱学者对骨移植的临床应用做出了重要贡献，1915年Albee出版了关于骨移植的专著，到1923年Albee报道临床自体骨移植3000例，Lexer报道了自体骨移植

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三、骨移植的材料(Bone Grafts)?

（一）自体骨?

在同一人体上将骨从一个部位移植到新的部位，称自体骨移植(autograft)。它的成骨潜能最大，可提供一些活的骨细胞，以松质骨最多，细胞存活时间也长。植骨的成功很大程度上取决于自体骨的质量、植骨床血供及有血运丰富的软组织覆盖。还必须有足够的固定，消除软组织与植骨之间的剪性活动，有利于新生血管长入植骨。在完成爬行替代过程中，植骨总会有一定程度的吸收，同时有新骨沉积在其表面。新鲜自体植骨会提供一些活的骨细胞，这已得到充分证实，问题是骨痂的形成是植骨存活细胞本身生长造成，还是受区骨祖细胞所致。许多权威人士一致认为，这些细胞的主要来源包括植骨受区骨表面的成骨细胞、骨髓细胞、受区的软组织、以及血中循环的游离成分。某些表面细胞和在陷窝的骨细胞(陷窝最深0.30mm)是成活的，对早期形成的血管能够长入初期网质骨支架中，起着极其重要的作用。成骨性细胞的其他来源包括植骨骨内膜和骨膜的生骨层。?

自体骨移植所携带的骨膜，对新骨的形成，是一种强烈的刺激剂，在动物实验中，应用游离骨膜桥状植于骨缺损部位，取得成功。?

松质骨移植，有利于组织液扩散和血管肉芽组织的侵入，而皮质骨对组织液的扩散起屏障作用，血管肉芽性组织，只有通过哈佛管进入。而且，松质骨有较大的骨内面(endosteal surface)，对受区骨痂的形成，提供丰富的骨祖细胞来源，但皮质骨的骨内膜几乎对受区骨痂的形成无作用。松质骨(特别是髂骨)含有丰富的红骨髓，内含原始的网状细胞、未成熟的造血细胞、以及骨髓血管的内皮细胞等，均能提供丰富的骨祖细胞。在松质骨，新骨的形成先于坏死基质的清除，而皮质骨坏死的基质被清除之后，新骨才能形成，因而骨的替代过程显得较长。

髂嵴，胫骨前内侧面和腓骨中段，常作为自体骨移植的供骨区。其他供区有股骨大粗隆和肋骨。?

(二)同种异体骨?

同种异体骨移植是指同一种属个体之间的骨组织移植。?

1. 同种异体骨移植生物学：

同种异体骨移植可以诱发宿主产生免疫排异反应，目前临床上多采用经冷冻、冻干或化学处理的同种异体骨，其细胞成分多已坏死，因此同种异体骨移植在与宿主愈合过程中的表现、作用机理和生物力学特征等方面，与自体骨移植有一定差异。?

(1)同种异体骨移植在宿主的愈合过程：同种异体骨移植在宿主的愈合过程与自体骨移植有许多不同，主要表现为同种异体移植骨的成骨与血管穿入的速度和程度都不及自体骨，而同种异体移植骨更易被吸收。新鲜同种异体骨移植的早期宿主反应与自体骨移植类似，移植术后1周在同种异体移植骨周围发生明显的炎症反应，第2周时炎症反应达高峰，淋巴细胞为主要的浸润细胞，此后2个月淋巴细胞仍为主要浸润细胞，在移植骨周围有炎性纤维包膜形成，炎症反应因移植骨抗原性的差异而渐渐减轻，或持续至8个月以上。早期同种异体移植骨周围血管再生与自体骨类似，但端—端吻合形式的再生少见，移植1周末炎性细胞包绕再生血管，血管壁出现透明变性，管腔闭锁，移植骨存活细胞进行性坏死。新鲜同种异体骨移植早期，移植骨周边存活细胞可产生类似自体骨的成骨现象，但由于再生血管的闭锁和炎细胞浸润，导致这种

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为了解决好异种骨的抗原性与诱导成骨活性之间的矛盾，有人提出复合植骨和将异种骨内两种成分分开处理的方法。刘玮和胡蕴玉用部分脱蛋白牛骨松质和提纯的bBMP复合为一体，将这种新材料命名为重组合异种骨(reconstituted bone xenograft, RBX)，经动物实验及临床应用取得比较满意的效果。?

4. 移植排斥对异种骨的影响 ：研究已经证实，新鲜异种骨移植会引起强烈的免疫排斥反应，此时，成骨量少，或不成骨。而经过一定处理，使骨移植抗原减弱后再行移植，可大大消弱移植排斥反应，同时骨形成量增加。这说明免疫反应对骨形成有阻滞作用。?

异种骨移植的免疫排斥反应包括体液免疫和细胞免疫，一般认为T细胞介导的免疫反应发挥主要作用，而体液免疫对移植物的排斥不肯定。Delustro在研究异种胶原移植时发现，低滴度特异性抗体的存在不影响骨的愈合过程。Elves研究显示，Oswestry骨移植2周时血清抗体水平低， 此时已有较多骨形成，6周时抗体水平达峰值，成骨量仍持续升高。赵长庚在重组合异种骨移植的研究中发现，低滴度抗体的存在并不影响成骨活性，并认为体液免疫在一定范围内并不导致移植排斥及新骨形成。但Nilsson在狗颅骨缺损BMP植入实验中发现，初次植入BMP骨愈合88％～100％，而二次植入时骨缺损仅有56％～71％愈合。二次植入BMP时，在血清中检测到高滴度抗BMP抗体。这说明BMP二次植入时宿主体内高水平BMP特异性抗体阻碍了BMP的诱导成骨作用。目前认为，细胞免疫对异种骨移植时骨诱导的影响较大。Urist将异种动物的脱钙骨基质埋入大鼠肌间隙，术后组织学检查发现异种骨基质周围有大量淋巴细胞浸润，多核吞噬细胞堆积，周围仅有少量软骨细胞分化而无骨组织生成。Sampath也曾做过相似的实验，将牛、猴和人的BMG植入小鼠皮下，发现植入区出现明显的排斥反应，局部有大量炎性细胞浸润，诱导成骨作用很小。有学者进一步研究发现，小鼠体内新鲜异种骨移植无骨软骨生成，而见纤维组织和淋巴细胞浸润，外周血及脾内T细胞总数及其亚群数目均明显升高，术后14d为著，以活化T细胞阳性率最高。这些研究表明，异种骨移植免疫排斥反应妨碍了成骨诱导物质充分发挥作用；排斥反应越强，新骨形成就越少。然而，免疫排斥反应究竟通过何种途径干扰骨的诱导形成，至今尚不十分清楚。?

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四、骨库(Bone Bank)?

骨库的建立，是将事先采集、贮存并经过处理的同种骨甚至异种骨用于治疗，为临床使用安全有效的骨移植材料提供了促证。骨移植广泛应用于临床，是自50年代骨库建立之后开始的。1942年古巴医生Inclan首先提出骨库的概念。1950年美军总结第二次世界大战战伤救治经验，在马里兰州建立了美国海军组织库，采用深低温冷冻或冻干法保存同种异体移植物。以后麻省总医院和迈阿密大学也相继建立了大型骨库。随着供骨来源的增加和贮骨方法的改进，骨库在世界上逐渐普及，加拿大、苏联、英国