周围神经移植物的临床应用进展

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何波     朱庆棠     刘小林  (中山大学附属第一医院显微创伤骨科)


      周围神经损伤是临床常见的致残性疾病，随着工农业、交通和社会建设的迅猛发展，周围神经损伤的发病率也不断上升。周围神经损伤后常出现神经缺损，且绝大多数不能直接缝合。周围神经缺损的修复一直是医学界难题，主要原因之一是缺少合适的材料来修复神经缺损。目前临床上采用的标准方法是自体神经移植，所切取的神经有腓肠神经、前臂内侧皮神经、前臂外侧皮神经、股外侧皮神经、股后皮神经、隐神经、桡神经浅支以及骨间背神经等，而最常用的是腓肠神经。然而，自体神经来源有限，绝大多数为细小的皮神经，难以满足修复长段或粗大神经缺损的需要。而且切除神经会造成供区神经功能障碍、创伤性神经瘤形成、切口瘢痕等并发症，且增加了额外的麻醉和手术负担。因此，众多学者不断探寻用其它移植材料来修复周围神经缺损。目前，可替代自体神经用于修复神经缺损的移植材料主要有人工合成材料、生物衍生材料和组织工程神经三大类。虽然大部分仍处于实验研究阶段，但也有部分材料已应用于临床。本文通过查阅国内外有关周围神经移植材料在临床上修复周围神经缺损的病例报告和研究报道， 对各种材料的临床应用进行综述，以加深对周围神经移植材料临床应用现状的认识。      
      一、 人工替代材料
     人工替代材料生物相容性好，无抗原性，无致癌性，植入体内异物反应小，桥接神经纤维的管腔不易塌陷，可减少瘢痕干扰，使神经近端再生的轴索顺利通过神经缺损区，长入远端实现自然修复，是近年来的研究热点。人工替代材料大致分为以下两类1)不可降解材料，如硅胶、聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）和聚乙烯（ployethylene）等；(2)可降解材料，如胶原、蛋白多糖、聚乳酸(polylactic Acid，PLA)、聚羟基乙酸(polyglycolic acid, PGA)、聚羟基丁酸酯(polyhydroxybutyrate，PHB)和聚消旋乳酸-ε-己内酯(poly(DL-lactide-epsilon-caprolactone), PLCL)等。用硅胶、PTFE、聚乙烯、胶原、PGA或PLCL制成的导管均曾在临床上用于修复周围神经缺损。 不可降解材料硅胶管： Merle等最早使用硅胶管修复了3例尺神经和正中神经缺损，损伤神经获得再生，但是两年后患者均因出现神经卡压及局部刺激症状而需将硅胶管取出。Lundborg等报道了用硅胶管修复正中神经、尺神经各一例，术后感觉与运动功能恢复达到优，两点分辨率分别为6～10mm和8～10mm，但修复尺神经者，术后3年因局部刺激症状而再次手术取出硅胶管，术中观察发现神经除局部血管增生外未见异常。Lundborg等还利用硅胶管作为周围神经小间隙套接的材料，他们选择前臂尺神经和正中神经3～4mm缺损患者，实验组（11例）用硅胶管套接，对照组（7例）用自体神经移植修复，术后3个月时，实验组的触觉优于对照组，到了术后1年两组感觉及运动功能恢复没有显著性差异；术后5年，实验组对冷刺激耐受优于对照组，两组功能恢复明显，无统计学差异[1]。Braga-Silva[2]也报道用硅胶管修复26例晚期（平均伤后101天）前臂正中神经和尺神经损伤，显示其对3cm以内的神经缺损有效,且尺神经效果优于正中神经,但有7例因神经卡压及刺激症状伴功能障碍取出硅胶管。Fields指出用硅胶管修复者，神经传导速度仅仅达到正常对照的60%虽然硅胶管桥接神经断端后可引导再生神经通过神经断端，但因其不能被吸收, 在局部会出现异物反应，干扰神经再生和对神经造成卡压，需二次手术取出，故限制了硅胶管的临床应用。 PTFE管：Pogrel等[3]对7例采用PTFE管修复颌面部神经（舌神经、下牙槽神经）缺损的患者进行回顾性分析，发现仅2例3mm以下缺损感觉有少许恢复（舌神经、下牙槽神经各1例），其余5例无效，由此认为PTFE大于3mm的神经缺损无效。但目前多数学者认为神经损伤中的颅神经损伤任何修复方法术后功能恢复均不理想。此外，Dellon认为PTFE管本身就容易卡压神经纤维而阻挡神经再生。Pitta等用PTFE修复6例下牙槽神经、舌神经缺损，效果亦差。Stanec等 [4]将PTFE修复43例正中神经、尺神经缺损，60%为枪伤，40%为锐器伤，其损伤部位各异。术后功能评定包括两点分辨率、Semmes—Weinstein单丝检测、握力、压力测试等，其中前组约78%患者功能恢复、后组为40%，且缺损40mm以下功能恢复率约为79%， 41～60mm时仅为13%，仅一例患者因植入处不适要求将管取出，提示PTFE管优于硅胶管。同年Stanec报道一PTFE修复前臂尺神经29mm缺损术后36个月感觉及运动神经功能恢复评定;为优，但因局部刺激症二次手术取出，术中探查神经大外观无异常。聚乙烯管：仅1955年Garrity报道过使用聚乙烯管修复3例桡神经70～150mm缺损，随访13个月3例拇指背侧感觉均良好，1例运动功能有恢复。  
       可降解人工材料
       神经导管的作用是为再生神经提供临时的通道，当神经纤维通过导管到达远断端后，神经导管不再有任何作用，却可能对再生的神经纤维有不良影响，这直接关系到神经功能恢复的预后。所以最好选用可降解材料来制备神经导管。 PGA管：PGA植入体内约90d后, 被水解吸收。Mackinnon等 [5]报道了15例用PGA管修复30mm以下指神经缺损的病例，配合感觉功能训练11-32个月，两点辨别觉达优33%、良53%、差14%，据此指出神经缺损30mm以下用PGA管修复与自体神经移植效果相当。Weber等[6]报道的98例136条手部30mm以下（平均7mm）纯感觉神经缺损的病例，一期修复78%、延迟修复8%、二期修复14%，术中同时修复骨、肌腱、血管损伤，术后配合感觉训练。术后1年除去失访者,PGA管修复56条，采用标准治疗的对照组(直接缝合或自体神经移植)46条,PGA与标准治疗总体相当。但缺损小于4mm时PGA修复效果更佳，其中PGA组平均移动两点分辨率约为3.7mm，而对照组为6.1mm。对于缺损大于8mm者，随机采用PGA或自体神经移植，同样显示对于8mm以上的神经缺损PGA组效果更佳：其中17条PGA修复者7条为优, 8条对照组无一条达优,平均移动两点分辨率约为6.8mm与12.9mm。据此PGA桥接修复指神经以下4mm缺损及长距离缺损优于传统缝合方法，但仍不能达到功能的完全恢复。Casanas等[7]用PGA管修复17例指固有神经陈旧性损伤,认为PGA管修复2cm以上纯感觉神经陈旧性损伤或缺损有效。此外,Kim、Hagiwara、Inada、Navissano、Battiston、 Dellon[8,9]等均报道相似结果。 Meek等[10]最早报道在临床使用聚乳己内酯管(PLCL)修复周围神经缺损。 Bertleff等[11]在多个临床中心试验用PLCL修复指固有神经缺损对照组自体神经移植13例，随访1年，两组功能恢复满意，效果相似。到目前为止可降解材料中进行多中心临床试验的只有PGA与PLCL。此外，2005年Taras报道了用I型胶原管修复指固有神经缺损，临床应用初步疗效满意，目前尚未见详细报道[12]。2009年Lohmeyer报道[13]用I型胶原管修复14例患者15处指固有神经缺损，12例平均缺损长度为12.5+3.7mm获至少1年随访, 评估两点分辨率(s2PD),4例优(s2PD≤7mm、S4)、5例良(s2PD≤15mm、S3+)、1例中(s2PD＞15mm、S2) 、2例差(S0)。可降解的人工材料具有生物降解性,不需二次手术取出，结构易于塑造,具有一定弹性可减少对神经的压迫，易于制造,重复性好。虽然可降解的人成材料在临床中有广泛的用途， PGA、PLA、PLGA等材料已获美国FDA批准用于临床，但它们缺乏细胞识别信号, 不能与细胞发挥生物特异性相互作用; 降解后的酸性代谢产物会降低移植物周围的pH 值, 引起无菌性炎症, 从而影响细胞和组织的生长， 且其降解率低, 植入体内后可致纤维化, 周围组织有可能发生免疫反应。这些均限制了其临床应用。
       二、生物衍生材料
       生物衍生材料来源于同种或异种天然生物组织, 具有最接近人体的网架结构、生物力学性能和部分活性因子, 与细胞亲和性强, 能为细胞生长、增殖、分化及产生和维持各种功能，提供近似体内组织发生发育的自然微环境。常见的生物衍生材料有骨骼肌、血管、肌膜管、异体神经、异种神经等。 血管、骨骼肌桥接神经缺损 静脉：1909年Wrede对一尺神经、正中神经及前臂内侧皮神经共70mm缺损27岁男性患者，使用静脉修复正中神经，术后2个月拇指的感觉和运动功能有所恢复。罗永湘等1990年报告应用自体静脉修复前臂正中神经及尺神经缺损例, 缺损长度, 经过2～3年随访, 神经功能特别是运动功能恢得并不满意。其中2例正中神经缺损, 缺损长度分别为5cm和13cm, 经二次手术探查, 剖开静脉见静脉管腔封闭,1例神经修复后半年, 见近端神经有十余根小支向远方延伸2.5cm, 并与管壁紧贴, 1例修复后2年静脉腔内未见再生。Chiu等[14]比较了15例手和前臂痛性神经瘤切除术后分别用自体静脉套接、神经移植和直接缝合三种不同方法修复感觉神经缺损的效果，发现自体静脉移植对于修复中、短距离感觉神经缺损有相当价值, 但效果差于自体神经移植及直接缝合，但不提倡用此方法修复大于3cm、尤其是5cm以上的神经缺损。1993年Tang等将自体神经片段置入自体静脉中构成复合神经移植物修复，用来修复18例5-58mm指固有神经缺损，术后感觉恢复达优者占11.1%、良50%、中27.8%、差11.1%，并发现缺损在5cm以上者均无恢复。1995年Tang等[15]采用同样方法修复16例指固有神经、尺神经、正中神经或桡神经浅支20-58mm缺损，发现感觉及运动功能有所恢复，缺损在5cm以上者仍无任何功能恢复，因此推荐用静脉桥接修复神经缺损的长度为2-4.5cm。Malizos等报道了静脉桥接指固有神经、指总神经12-28mm缺损25例，桡神经浅支32mm、尺神经手背支38mm缺损各1例，与25例端端缝合神经损伤，除两点辨别觉静脉组稍差外，二者效果相当。洪光祥等指出应用自体静脉移植修复周围神经缺损的最佳适应症是较短距离（3cm以内）的感觉神经缺损。Pogrel[16]应用静脉桥接下颌神经和舌神经缺损， 舌神经5mm以下缺损者术后感觉有所恢复，而缺损5-14mm者无效；而修复下颌神经者，50％的病例感觉恢复达良好。临床应用均表明用静脉桥接周围神经小缺损时, 能获得神经再生及功能的恢复,但要想在临床上完全取代自体神经移植尚需更广泛的研究。用自体静脉作为神经导管，能为调节神经再生的细胞和分子提供有效的管道环境，引导神经纤维的再生，可修复短于3cm 的周围神经缺损,修复效果不如自体神经移植,但优于硅胶管、肌桥等其他材料。单纯应用静脉修复神经缺损的点是静脉壁易塌陷、变细拉长,桥接的距离短,桥接距离较长时中间易形成瘢痕。骨骼肌：Sanes于1978年最先报道了骨骼肌能引导周围神经再生。Ide证实了许旺细胞及基底膜对再生神经纤维的引导作用。临床报道使用的有活体骨骼肌及变性骨骼肌桥。 活体骨骼肌虽可为再生神经提供足够的血运, 但由于其肌纤维未失活,基底膜内面难与再生神经直接接触而发挥诱导作用, 且肌纤维占据较大的空间, 会部分阻碍再生神经的生长。变性骨骼肌通过肌膜管的接触引导作用和基底膜管的低阻力通道引导神经再生，其内的Ⅳ型胶原纤维、层粘连蛋白及神经远端许旺细胞分泌的神经营养因子通过逆向弥散、营养、趋化、调控近断端神经的再生。其缺点是再生轴突通过变性骨骼肌时可能长出肌组织而形成神经瘤，但这可以通过使用神经导管克服，同时还避免了神经导管的断裂。 1990年张爱华等报道2例用带蒂肌移植体修复神经缺损失败的临床病例。Norris和Glasby用变性骨骼肌桥接神经缺损修复8例指神经缺损，效果优良。1991年Pereira等[17]报道应用变性骨骼肌修复9例胫后神经、3例正中神经25-60mm缺损，初步效果比较满意。同年还报道了变性骨骼肌桥接24例伴血管和肌腱损伤的指神经15-28mm缺损，随访6-40个月发现效果优于传统的神经移植。1996年他们又报道了用自体变性骨骼肌桥接麻风病人11例正中神经、37例胫后神经2-14cm缺损。
       三、异体神经　
       异体神经取材广泛、方便,可用于长段神经缺损的移植，因此是研究热点。1988年Mackinnon为一8岁男孩实施了长达23cm的异体神经移植修复坐骨神经，并口服环孢素a （CsA）2年，术后44周足底感觉得到了感觉的恢复。Moore 等[18]使用活体亲属神经或(和)无关供体神经，修复11例患者神经缺损，10例效果为良，1例术后虽然继续使用低剂量FK506，仍出现了排斥反应。2000年Bain报道7例异体神经移植，术后短期应用CsA和普乐可复（FK506），其中6例达优，1例出现排斥。异体神经若能有效去除免疫原性，将是理想的移植物。研究表明异体神经的主要抗原成份存在于许旺细胞(SC)，它宿主免疫反应的最主要靶标。 2004年朱庆棠等[19]用三硝基甲苯和脱氧胆酸钠溶液处理人类胫神经, 光镜观察神经内的细胞成分消失, 纤维性支架结构与未经萃取的神经相仿, 电镜下可见萃取后的神经由空的神经基底膜管及其之间的胶原纤维构成, 故认为此法可能是制备具有仿生结构的人类组织工程化神经支架较为理想的方法。郭义柱等[20]报道应用化学萃取法制备去细胞同种异体神经，修复1 1例患者周围神经缺损。7 例术后功能有恢复，改善率64%。6例腕部以上缺损中，3例有恢复，术后6个月肌电图检测显示有神经冲动通过，改善率为50%。5例腕部以下缺损中，4例有恢复，改善率80%。其中1例用去细胞同种异体神经移植修复正中神经9cm缺损，术后6个月感觉与运动功能开始恢复，术后16个月，患手能够持物，感觉和肌力恢复。由此认为应用化学去细胞同种异体神经移植可修复人体周围神经缺损，并且可以避免取自体神经的弊端。Karabekmez[21]用去细胞异体神经修复7例患者的8处指固有神经、2处手背纯感觉神经0.5～3cm神经缺损（平均2.23cm），随访5-12月平均静止两点分辨率达到了5.5mm,动态分辨率4.4mm。据此认为去细胞异体神经适用于0.5～3cm的短距离感觉神经缺损的修复。丁小珩等[22]应用去细胞同种异体神经修复材料临床应用修复指固有神经缺损,随访1-3个月未见明显不良反应，感觉得到初步恢复。 经过化学方法处理获得异体去细胞神经无明显的抗原性,异体神经易于获得,可满足组建“神经库”的来源,有较广泛的应用前景。需指出的是异体材料均有传播ＨＩＶ、肝炎、梅毒和其它感染因子风险。Larsen曾报道一例1岁儿童因实施活体亲属神经移植感染EB病毒。该感染事件虽由未灭菌的活体神经移植所引起，而异体去细胞神经可进行灭菌处理。但这仍提醒我们考虑在现代设备和技术条件下，虽经过严格消毒措施，仍存在感染致病因子的可能。 2. 3 　异种神经　去细胞异体神经是新型修复神经缺损的生物衍生材料，但远期组织相容性有待进一步研究。研究证实,髓鞘是引起排斥反应的主要成分,许旺细胞(SC) 是宿主免疫反应的最主要靶标,神经三层膜结构的胶原成份以及基底膜并不是主要抗原成份,它们引起的免疫排斥反应非常轻微。2005 年Rovak 等[对异系神经组织抗原致敏的研究表明,化学去细胞神经的免疫原性显著降低,是相对无抗原性的移植物。自体雪旺细胞可以随再生纤维进入移植神经形成髓鞘包裹再生纤维。2006年陈秉耀等[23] 采用化学去细胞兔神经移植修复大鼠1cm 坐骨神经缺损。移植神经未被宿主排斥,大量再生的神经纤维长过移植物,并恢复电传导功能,具有良好的组织相容性。去细胞异种神经是新型修复神经缺损的生物衍生材料，但远期组织相容性有待进一步研究。目前去细胞神经移植还未应用于大型哺乳类动物及临床,抗免疫排斥和促神经再生能力的长期性及修复长段神经缺损等问题还有待进一步研究。相信随着对周围神经基础理论的深入研究和生物工程技术的进一步发展,异体神经移植最终可以代替自体神经应用于神经缺损的临床治疗。
      四、组织工程化神经
      组织工程化神经的研究为提高长节段周围神经缺损的修复疗效带来了新希望。构建组织工程化神经至少要解决两个基本问题，一是寻找理想的组织工程神经细胞外支架材料; 二是种植入细胞外支架，能引导、促进近端轴突再生的种子细胞。支架材料如上所述。目前常用的种子细胞有:许旺细胞(Schwann cells,SCs) 、骨髓间充质细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs) 和脂肪干细胞(adipose-derived stem cells, ASCs) 等。 SCs在周围神经再生领域起着非常重要的作用，可以引导并加速轴突生长，有利于功能的恢复。但由于自体SCs取材时需要预先切取自体神经进行体外培养，给患者带来新的创伤，而且SCs体外扩增速度慢，数量少，多次传代后生物性状将发生改变，影响其功能的发挥，因此在组织工程学的应用受限制。BMSCs由于具有来源方便，扩增速度快，可以在体外分化为神经胶质细胞的特性，近年来受到越来越多的重视。王东等[24]用猕猴BMSCs 或SCs 作种子细胞,与去细胞同种异体神经构建组织工程化神经修复桡神经缺损，取得优于单纯用去细胞同种异体神经移植修复的效果，而与自体神经移植的效果相当。江丽等[60]应用于组织工程化外周神经修复大鼠坐骨神经缺损，初步结果显示ADSCs及诱导后ADSCs作为种子细胞，与去细胞神经构建的组织工程化周围神经移植体，能够修复周围神经缺损。虽然目前仍未有组织工程化神经应用于临床的报道，但近年来相关的动物实验研究层出不穷，用于修复灵长类动物周围神经缺损的研究已获得成功。可以预见，组织工程化神经在不久的将来将取代自体神经成为修复周围神经缺损的重要材料。
      五、 总结与展望
      到目前为止，除了自体神经外，已应用于临床的神经移植物有不可降解的硅胶管、PTFE管、聚乙烯管，还有用PGA、PLCL、胶原等可降解人工材料制成的神经导管，以及静脉、骨骼肌、去细胞同种异体神经等生物衍生材料。 PTFE修复4mm以下神经缺损优于硅胶管，对组织刺激性亦小。约29%的患者需因局部症状需二次手术取出硅胶管桥，最大有效修复长度约为4mm。可降解材料如PGA由于结构疏松、氧可自由通过而可用于更长距离缺损。不仅不需二次手术取出，且不象静脉那样易塌陷。在所有临床研究中，仅PGA、PLCL材料进行了前瞻性、多中心的随机实验，对照组中包括了直接缝合与自体神经移植，在短神经缺损、甚至长缺损中PGA都取得了优于自体神经移植的效果，而PLCL可取得自体神经相当的效果。目前为止，仅有PGA证实了其临床应用价值，认为有效修复距离为3cm。静脉和变性骨骼肌在用于较短神经缺损时效果优良，且二者遍布全身, 取材容易, 使用方便, 易被接受和推广, 有很大的利用潜力。复合静脉与骨骼肌肉桥接相同神经缺损比单独应用静脉效果更佳。尽管众多材料在临床上使用，但整体效果都不尽如人意。今后的研究方向集中在寻找新材料或改善现有材料, 探讨管桥内神经再生机制，使之能够分泌神经营养因子和对再生神经提供支架作用。支架方面，生物安全性实验证明人工合成材料可作为组织工程化神经的支架材料[25]，但缺点是组织相容性和细胞亲和力不如生物材料，而生物材料中最理想的是异体或异种神经。但从理论上讲, 目前一切管道桥接物显然是不适应修复长段神经缺损的。如何改造这些原始的桥接物，使其具有与神经更加接近的某些生物特性，构建组织工程化的人工神经应该是解决问题的手段和研究方向。此外，神经再生的基础研究表明, 神经的再生与神经营养因子密切相关, 而组织工程化神经中的雪旺氏细胞适时、适量产生神经营养因子, 在神经断端间形成一个更适于神经再生的内环境, 不仅可以加速神经再生,而且可能增加桥接神经缺损的距离。组织工程化神经就提供了这种可能。如何组建一个满足临床需要的易于获得、储存、包装、运输等成品化的“神经库”是今后的主要问题。尽管有学者用干燥、冷冻、真空保存异体神经迈出第一步,但保存条件仍然苛刻 。随着研究的深入,来源满足、储存方便、使用便利的“神经库”可能会在不远的将来建立。



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[25]朱庆棠,朱家恺,程钢,等. 可降解材料对外周神经的毒性作用研究. 中华显微外科杂志,2003,26:127-129.

手外人

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陶海磊

神经损伤一直是外科界最为头疼的事,手中要避开神经并加以保护,但是因外界因素而导致神经缺损或挫伤等难以修复的神经,我们进行神经移植,神经修复等处理,但神经恢复很少

陶海磊

神经损伤一直是外科界最为头疼的事,手中要避开神经并加以保护,但是因外界因素而导致神经缺损或挫伤等难以修复的神经,我们进行神经移植,神经修复等处理,但神经恢复很少